Untersuchung des Polychlorierte Biphenyle(PCB)-Metabolismus des Menschen im Hinblick auf eine individuelle Prädiktion des Erkrankungsrisikos

Status:

abgeschlossen 07/2023

Zielsetzung:

Das Hauptziel dieses Projekts bestand darin, bestimmte Enzyme, die so genannten Cytochrom-P450-Monooxygenasen (CYP-Enzyme), zu identifizieren, die dazu beitragen, aus bestimmten Arten von polychlorierten Biphenylen (PCB) schädliche Metaboliten zu bilden. PCB sind Chemikalien, die, wenn sie metabolisch aktiviert werden, ihre Toxizität und Mutagenität erhöhen können, d. h. sie können potenziell Schäden an unserer DNA verursachen und das Risiko genetischer Mutationen erhöhen. Wir wissen jedoch immer noch nicht genau, wie diese Stoffwechselaktivierung im menschlichen Körper, insbesondere in der Leber, abläuft. Dieser Mangel an Wissen erschwert eine genaue Bewertung der potenziellen Risiken und Auswirkungen dieser Chemikalien. Mit diesem Projekt sollten diese Wissenslücken geschlossen und unser Verständnis dieser Prozesse verbessert werden. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, die Beurteilung von Personen zu verbessern, die diesen Chemikalien bei der Arbeit ausgesetzt waren und bei denen der Verdacht auf eine Berufskrankheit besteht. Sie könnten auch dazu beitragen, Hochrisikogruppen zu identifizieren, die von präventiven arbeitsmedizinischen Maßnahmen profitieren könnten. Einfacher ausgedrückt, ging es bei diesem Projekt darum zu verstehen, wie die PCB-Kongenere 28, 52, 101 und 118 in unserem Körper, insbesondere in der Leber, verarbeitet werden und ob dies ihre schädlichen Auswirkungen verstärken kann. Das Wissen darüber kann uns helfen, die mit der Exposition gegenüber diesen Chemikalien verbundenen Gesundheitsrisiken besser einzuschätzen und zu bewältigen.

Aktivitäten/Methoden:

Das Projekt gliederte sich in zwei Teile:

• Erstens wurden die CYP-Enzyme identifiziert, die für den Abbau der PCB-Kongenere 28, 52, 101 und 118 verantwortlich sind.
• Zweitens wurde ein In-vitro-System entwickelt, das vorhersagen kann, ob die Verstoffwechslung dieser PCB Zellschäden oder genetische Veränderungen verursacht.

Ergebnisse:

Es konnte experimentell nachgewiesen werden, dass die Enzyme CYP1A2 und CYP2A6 für die Metabolisierung der PCB-Kongenere 28, 52, 101 eine wichtige Rolle spielen. Für die Metabolisierung von PCB 118 konnte das Enzym CYP2E1 identifiziert werden. Es wurde desweiteren gezeigt, dass sowohl PCB 28 als auch PCB 101 genetische Veränderungen und Zellschäden in vitro verursachen. Durch die Metabolisierung von PCB 28 durch die Enzyme CYP1A2 und CYP2A6 kann durch einen Prozess der als Dechlorierung bezeichnet wird, die Verbindung 3-OHCB15 entstehen. Diese Verbindung kann weiter in andere Verbindungen, so genannte Hydrochinone, umgewandelt werden, die in Tierversuchen nachweislich die Entstehung von Tumoren auslösen. Im Rahmen des Projektes wurde 3-OHCB15 in höheren Konzentration in Blutproben von Personen aus der HELPcB-Kohorte nachgewiesen.

In einer unabhängig vom Forschungsvorhaben FB295 durchgeführten pharmakologischen Studie wurden an Personen aus der HELPcB-Kohorte Untersuchungen zur Stoffwechselaktivität von CYP2A6 durchgeführt. Dabei konnte eine Person mit einer signifikant erhöhten Aktivität von CYP2A6 hinsichtlich der Verstoffwechslung von Paraxanthin identifiziert werden. Retrospektiv wurde bei derselben Person eine erhöhte Verstoffwechslung von PCB 28 nachgewiesen. Dieses Ergebnis bestätigte die herausragende Bedeutung des von uns identifizierten Enzyms CYP2A6 für die Verstoffwechselung des Weltgesundheitsorganisation(WHO)-Indikator Kongeners PCB28 in vivo und deutet darauf hin, dass CYP2A6 eine wichtige Rolle bei der Metabolisierung von PCB28 im menschlichen Körper spielt.

In der praktischen Anwendung sollte bei der Bewertung des Risikopotentials von PCB-Gemischen der Metabolismus von PCB 28 zu hydroxyliertem PCB 15 (3-OHCB15) und dem daraus entstehenden Hydrochinon-Metaboliten berücksichtigt werden. Die Bildung und Elimination des krebserzeugenden Metaboliten von PCB 28, 3-OHPCB15 ist abhängig von den Enzymen CYP1A2 und CYP2A6, für die genetische Variationen in der Bevölkerung existieren, die deren Aktivität erhöhen. Bei beruflich gegenüber PCB 28-exponierten Beschäftigten mit einer erhöhten Aktivität dieser Enzyme zeigt sich vermutlich eine erhöhte genotoxische Wirkung von PCB 28.

Stand: